b) La maladie d'Alzheimer et le cerveau

        La maladie d'Alzheimer a de nombreuses et importantes conséquences sur le cerveau. Le cerveau du patient atteint de la maladie présente deux types de lésions. Elle est le résultat de la combinaison des plaques amyloïdes qui se forment à l'extérieur des neurones et de la dégénérescence des neurones (ou dégénérescence neurofibrillaire) qui constitue un processus interne au neurone.

Les 2 types de lésions : plaques séniles (plaques amyloïdes) et dégénérescences neurofibrillaires

      1. Les plaques bêta-amyloïdes (ou plaques séniles)

         La maladie d'Alzheimer se déclenche lorsqu’un trop grand nombre de peptides bêta-amyloïdes (β-amyloïde abrégé en A bêta) particulièrement « adhésifs », commencent à s'agréger entre eux jusqu’à former des plaques appelées « amyloïdes » autour des cellules nerveuses dans le cerveau. Ces plaques ne sont pas caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Elles sont sécrétées naturellement dans le cerveau de tous les individus, autrement dit, on retrouve leur développement chez tous les individus sains. Ces plaques, sécrétées en petite quantité, sont inoffensives : elles protègent même le cerveau. Ce qui est caractéristique de la maladie, c’est leur quantité anormale ! C’est le caractère massif du développement de ces plaques, leur fabrication en trop grand nombre, qui est une des causes du déclenchement de la maladie. 

         La protéine A β est constituée de 42 acides aminés, d'où aussi son appellation : peptide Aβ42. Dans le cas d’un individu atteint d’Alzheimer, le peptide A bêta est une forme clivée anormale d'une protéine appelée « protéine précurseur de la protéine β-amyloïde » (ou APP pour Amyloïd Protein Precursor). Le clivage est le résultat de l'action des enzymes chargées de couper les liaisons peptidiques des protéines. Le clivage anormal de la protéine APP est provoqué, pour des raisons qui restent encore incomprises, par une enzyme : la β-secrétase. Les peptides Aβ42 sont insolubles ; ils ne peuvent être dégradés efficacement par les cellules des environs. Ils s'accumulent alors, formant des plaques amyloïdes qui compriment les neurones. Le peptide β-amyloïde est donc une protéine neurotoxique. Dans le cas d'un individu sain, cette protéine est clivée par des secrétases en un peptide dit « peptide P3 » non toxique.

Des plaques séniles dans une coupe microscopique de cerveau.

La formation des plaques amyloïdes :

         Tout d’abord, il faut savoir que le cerveau contient du cuivre et du zinc, substances qui favorisent, dans le cas d’individus sains, l'activité normale du cerveau. Cependant, quand la quantité de ces substances augmente trop, l'activité de la protéine bêta-amyloïde est modifiée. En général, le cuivre et le zinc ralentissent la dégradation des neurones par l'oxygène contenu dans le cerveau autrement dit, ces substances servent d'antioxydant pour le cerveau. Ce dernier ne peut en effet pas empêcher l'oxygène de pénétrer ses tissus. En revanche, il utilise le zinc et le cuivre pour empêcher l'oxydation des neurones comme nous, dans la vie courante, on utiliserait le citron pour empêcher l’oxydation de l’avocat. Cependant, encore une fois, tout est une question de quantité ! Quand il y a trop de ces substances dans le cerveau, l’activité du zinc et du cuivre change, elles deviennent toxiques. Puis, cette toxicité, non sans conséquence, influence la protéine amyloïde qui se transforme.

Ainsi, on comprend bien que les protéines amyloïdes ne s'assemblent pas en plaques d'elles-mêmes, mais bel et bien sous influence, celle de l'excès de cuivre et de zinc.

         Les plaques qui se forment libèrent de l'eau oxygénée et entraînent un « stress » oxydant qui consiste à l’oxygénation très rapide des neurones environnants. La formule de l’eau oxygénée (H₂O₂) présente une liaison entre les deux atomes d'oxygène relativement faible, elle peut ainsi se casser en présence d'un ion métallique ayant des propriétés d’oxydoréduction (réaction chimique au cours de laquelle se produit un échange d'électrons).

Une molécule OH° (hydroxyle) est ainsi produite par la réaction (appelée réaction de Fenton) :

H₂O₂ + Fe²⁺ = OH^° + OH^- + Fe³⁺

La molécule OH° fait partie des radicaux libres, des molécules chimiques instables produites en petites quantités dans notre organisme. Les radicaux libres ne respectent pas la règle de l'octet et sont donc instables. Ils cherchent alors à gagner un électron en partageant leur électron libre. Pour parvenir à ce but, ils vont arracher un atome d'hydrogène à la membrane du neurone qui, par la suite, étant « trouée », va laisser pénétrer d'autres radicaux libres. Ces derniers vont entraîner la destruction des fonctions de l'ADN du neurone. La membrane étant abîmée par les radicaux libres, les ions calcium et des fragments ß-amyloïdes vont également pénétrer au sein du neurone. Ils vont notamment activer les phosphokinases à calcium (PKC), une enzyme dont le rôle est d'éliminer la membrane de neurone abîmée. La PKC, activée de façon excessive, va alors éliminer des portions de membrane saine et accélérer la destruction du neurone. Les radicaux libres et les fragments d'Aß42 vont aussi pénétrer massivement dans le neurone, affecter son fonctionnement et entraîner sa mort.

D'autre part, le stress oxydatif provoque une réaction inflammatoire, la microglie qui va accélérer la destruction des neurones.

         Aussi, il existe une autre protéine avec laquelle la protéine bêta amyloïde réagit : c’est la protéine ApoE, présente chez tous les individus et qui peut prendre différentes formes. Chacun d’entre nous possédons une seule forme de cette protéine dans le corps. Il existe 3 variantes :

- E2, très rare

- E3, très fréquente (retrouvée chez environ 70% de la population)

Ces 2 variantes sont apparues avec l'évolution génétique de l'homme. Elles correspondent à la variation du patrimoine génétique humain et sont donc propres à la population humaine. C’est le résultat d'une évolution positive des gènes humains pour une résistance plus importante.

Par contre, la 3ème variation, E4, donne lieu à une augmentation de la fragilité des neurones et un vieillissement précoce. Cette variante est primitive, peu évoluée. En fait, on la retrouve aussi chez les singes ! Les personnes porteuses de cette variation de la protéine sont alors  plus exposées à la maladie d'Alzheimer puisqu’elles présentent une fragilité au niveau des neurones par comparaison aux personnes porteuses des variantes E2 ou E3. 
C’est donc un facteur de risque génétique, lié aux protéines amyloïdes qui augmente les risques de développer la maladie d'Alzheimer.

Ici, les plaques amyloïdes sont mises en évidence grâce à un colorant d'argent. De telles plaques sont plus nombreuses dans le cortex cérébral et dans l’hippocampe.

Les plaques amyloïdes sont principalement localisées dans l'hippocampe "véritable péage de l'autoroute des souvenirs", selon le professeur Dubois. Le chercheur explique : « C'est ici que les informations perçues sont transformées en traces de mémoire. Les personnes atteintes de lésions de l’hippocampe ne gardent pas trace des nouveaux évènements, ils ne peuvent pas en stocker le souvenir" (voir les zones du cerveau touchées par la maladie).

Résumé :

La progression de la maladie d'Alzheimer. La mort neuronale et la formation d'enchevêtrements neurofibrillaires et des plaques de bêta-amyloïde.

La lésion des plaques amyloïdes est intéressante mais n'est responsable qu’en partie de la maladie d’Alzheimer. Il est important de ne pas penser que les plaques amyloïdes sont spécifiques à la maladie qui est le résultat de 2 lésions : il faut donc aussi prendre en compte la dégénérescence des neurones.

      2. Dégénérescence neurofibrillaire

         Dans le cas de ces dégénérescences, on retrouve également une protéine à l'origine du dysfonctionnement : la protéine tau, codée par le gène situé sur le chromosome 17.

La protéine Tau, qui, comme la protéine A bêta, est présente chez les individus sains, se positionne perpendiculairement à l’axone (long prolongement fibreux du neurone qui conduit les informations d’un neurone à l’autre) et favorise l’assemblage et la stabilité des microtubules. Ces microtubules sont de minuscules éléments de forme cylindrique, présents dans le cytoplasme. Ces fibres constituent un réseau au niveau des axones, appelé cytosquelette, à l'origine du mouvement de la cellule et lui donne sa forme. Par exemple, les microtubules sont responsables du déplacement des chromosomes sur l'axe du noyau, lors de la division des cellules. Ces microtubules servent aussi à transporter des matériaux construits à l'intérieur du neurone vers les terminaisons nerveuses, ses extrémités qui en ont besoin.

         Le gène qui code la protéine Tau présente un motif appelé motif R qui permet à la protéine tau de se fixer sur les microtubules. Le gène tau a 7 allèles différents qui peuvent être classés en 2 catégories. Ce sont 2 variantes de protéines tau dans le corps : 3R et 4R. La variante 3R correspond à 3 points d'ancrage sur le microtubule et 4R à 4 points et ainsi les protéines tau 4R stabilisent mieux les filaments de transport à l'intérieur du neurone que les protéines 3R.

Représentation des microtubules ancrées par les protéines tau 3R ou 4R

                              Protéines Tau 3R                                                       Protéine Tau 4R

         En plus de cela, un mécanisme semble contrôler l'action stabilisante de la protéine tau en la liant à des phosphates : c’est le processus de phosphorylation. Dans le cas d’un individu sain, la protéine tau est normalement peu phosphorylée. En fait, plus la protéine tau est reliée avec ces phosphates, moins elle interagit avec le microtubule, et donc moins elle est active. Lorsqu'elle est très phosphorylée, elle ne peut pas s'attacher aux microtubules. Un excès de phosphorylation finit donc par déstabiliser le microtubule : on dit que les protéines Tau sont hyperphosphorylées. La cause de l'augmentation de la phosphorylation est inconnue des scientifiques.

         Cependant, certains scientifiques émettent l’hypothèse que les radicaux libres, des molécules chimiques instables produites en faible quantité par l'organisme dus à la présence de plaques amyloïdes, détériorent les axones et laissent pénétrer des ions calcium qui vont modifier l’activité des kinases, des enzymes chargées de contrôler et de catalyser (accélérer) la phosphorylation des protéines tau. Ces protéines vont donc recevoir 5 à 9 groupements de phosphates, au lieu de 2 ou 3 et donc influencer.

Voici un enchevêtrement neurofibrillaire de la maladie d’Alzheimer. Cet enchevêtrement apparaît comme un long filament rose dans le cytoplasme.

Ensuite, les protéines tau, inactivées par l'excès de phosphorylation, s'associent, s’agrègent comme les protéines A bêta, pour former des filaments. Ces filaments forment alors eux-même des amas, des « neurofibrilles » en nombre important qui envahissent alors le neurone jusqu'à ses extrémités et bloquent son fonctionnement (elles ne permettent pas le transport axonal nécessaire à son activité). Le neurone perd ainsi progressivement ses capacités puis finit par mourir.

Cette photo prise au microscope électronique montre une cellule avec des régions saines et des régions marquées par une formation d'enchevêtrements.

• Dans les régions saines :

Les nutriments, constituants cellulaires et autres matériaux essentiels voyagent le long d'un système de transport, organisé en filaments parallèles bien ordonnés, que l'on peut comparer à des "rails" de chemin de fer. La protéine tau permet de maintenir ces rails bien droits.

• Dans les régions caractérisées par une formation d'enchevêtrements:

La protéine tau se désagrège en filaments : des enchevêtrements. Les "rails" qui ne peuvent donc plus se maintenir droits se désagrègent et se désintègrent. Les nutriments et autres éléments essentiels ne peuvent finalement plus se déplacer dans la cellule, qui finit par mourir.

         Ce phénomène, le fait que les neurones soient envahis par la protéine tau, se retrouve dans plusieurs maladies. Il existe en fait plusieurs sortes d'amas de protéines tau inactivées qui donnent lieu à différents types de maladies (selon la variante de la protéine qui s'agrège):
Par exemple, un amas de protéines tau de type 4R provoque une autre maladie neurodégénérative : la maladie de Parkinson.
En ce qui concerne la maladie d’Alzheimer, on retrouve des amas de protéines 3R et 4R (aussi présents dans la trisomie 21 et d’autres maladies rares).

    On constate donc que les neurones ne survivent pas lorsqu'ils ne peuvent pas communiquer et échanger avec les autres neurones. Dans le cerveau, les neurones forment des réseaux de communication. Si les neurones sont détruits dans une partie du cerveau, le réseau est déstabilisé et ainsi, l’ensemble des neurones est atteint.

Protéine tau dans un neurone sain et dans un neurone malade.

Conclusion :

         Les neurones sont le principal type de cellules que détruit la maladie d'Alzheimer qui perturbe tant la façon dont les charges électriques se déplacent à l’intérieur de la cellule que l’activité des neurotransmetteurs. Dans le cas des 2 lésions, il s'agit du dérèglement d'un mécanisme qui permet l'activité normale du cerveau, à cause d'une variation de quantité.

      
3. Zones touchées par la maladie d'un aspect général

La maladie d'Alzheimer modifie le cerveau dans son intégralité.

Comparaison des examens d'IRM cérébrale d'un sujet normal et d'un sujet atteint de la maladie d'Alzheimer

Elle provoque la mort des cellules nerveuses et la perte de tissu dans tout le cerveau. L’évolution de la maladie entraîne un rétrécissement net du cerveau et cause ainsi une modification de presque toutes ses fonctions.

1 -Un cerveau sain

2 -Un cerveau au stade avancé de la maladie

3 -Une superposition de ces deux cerveaux

Le cerveau d’un individu atteint présente aussi d’autres modifications : le cortex se recroqueville et endommage les zones du cerveau associées à la pensée, à la planification et à la mémoire. On remarque également que le rétrécissement est particulièrement important dans l'hippocampe, une région du cortex qui joue un rôle essentiel dans la formation de nouveaux souvenirs. Enfin, les ventricules, qui sont des espaces remplis de fluide à l’intérieur du cerveau, grossissent.

Comparaison d’un cerveau sain et d’un cerveau au stade avancé de la maladie d’Alzheimer. Coupe transversale du cerveau effectuée en son centre, entre les oreilles.

      4. Progression de la maladie

      Les scientifiques peuvent à présent prévoir, à quelques détails près, le schéma de progression de la maladie d’Alzheimer à travers le cortex.

      La vitesse de la progression des plaques varie fortement selon les individus. En moyenne, les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer vivent 8 ans, mais certaines peuvent vivre –ou plutôt survivre- jusqu’à 20 ans. L’évolution de la maladie dépend en partie de l’âge du patient au moment du diagnostic et de son état de santé général. En effet, plus le diagnostic est précoce, plus l’espérance de vie des individus atteints est importante.

            • Stade précoce de la maladie :

Les changements peuvent commencer à se produire 20 ans avant le diagnostic, voire plus tôt.

Au stade précoce de la maladie, les modifications au niveau du cerveau ne sont pas suffisantes pour que les symptômes soient détectés par les tests dont les médecins disposent actuellement. Cependant, ces modifications constituent bel et bien le commencement de la maladie d’Alzheimer. Au phénotype moléculaire, les plaques et les enchevêtrements commencent à se former dans les régions du cerveau impliquées dans:

                                                        - L'apprentissage et la mémoire

                                                        - La pensée et la planification

• Stades légers à modérés de la maladie :

     Ces stades durent généralement de 2 à 10 ans. C’est souvent à l’arrivée de ces stades que la maladie d’Alzheimer est diagnostiquée.

Les plaques et les enchevêtrements se développent en plus grand nombre (par rapport au stade précoce) sur les régions du cerveau qui concernent en partie la mémoire, la pensée et la planification. Les personnes atteintes de la maladie présentent alors des troubles de la mémoire et des troubles du discernement suffisamment important pour déranger leur vie sociale et professionnelle (pour les individus les moins âgés). Elles peuvent être gagnés par la confusion et avoir des difficultés à gérer leur argent, à s’exprimer et à organiser leur pensée.  

Les plaques et les enchevêtrements s’étendent aussi aux zones de cerveau qui touchent :

- La parole et la compréhension du discours

- La perception du corps dans l'espace par rapport aux objets qui l'entourent

À mesure que la maladie évolue, les individus atteints peuvent subir des changements de personnalité et de comportement et avoir des difficultés à reconnaître leurs amis et leurs proches.

             • Stade sévère :

Le stade sévère peut durer de 1 à 5 ans.

Au stade sévère de la maladie d’Alzheimer, la partie la plus importante du cortex est gravement endommagée. Le cerveau rétrécit de façon très alarmante à la suite de la mort généralisée des cellules. Les individus perdent leur capacité à communiquer, à reconnaître leurs proches et amis et à s’occuper d’eux-mêmes.

→ Les parties bleutées correspondent aux plaques et aux enchevêtrements.

           Résumé :

Le cerveau se compose du cortex enthorinal et de l’hippocampe et du cortex associatif.

Le cortex associatif est constitué de plusieurs régions :

• La région frontale qui contrôle les mouvements, les gestes volontaires de notre corps
• La région pariétale qui concerne la motricité
• La région temporale qui contrôle la mémoire à long terme
• La région occipitale appelée aussi la région visuelle

         Les signes visibles de la maladie correspondent à l'évolution des plaques amyloïdes et de la dégénérescence des neurones dans le cerveau.

Evolution des lésions dans le cerveau	Phénotype macroscopique
HIPPOCAMPE (et cortex enthorinal) Ce sont les premières régions touchées. Ces régions correspondent à la mémoire. Cependant aux premiers stades de la maladie, lorsque cette partie du cerveau est touchée, le cerveau parvient à retarder l'apparition des troubles de la mémoire en redirigeant les informations vers les régions frontales.	-Troubles de la mémoire épisodiques, autrement dit des difficultés pour enregistrer de nouvelles informations. Les faits les plus anciens sont conservés plus longtemps parce qu'ils sont déjà consolidés dans la mémoire. -Changement de la personnalité de l’individu (et qui augmente au fur et à mesure de l'avancement de la maladie)
CORTEX ASSOCIATIF Au fur et à mesure, les régions suivantes sont atteintes :
Région temporale (mémoire)	-Progressivement, oubli des informations de plus en plus anciennes dans le temps. -Début de la dépendance vis-à-vis de l'entourage. -Difficultés d'attention, de concentration, difficultés d’adaptation dans les situations quotidiennes et pour planifier sur le long terme. A ce stade, problème au niveau de la mémoire de travail qui sert à partager l'attention quand on doit faire plusieurs choses en même temps. -Difficulté à trouver ses mots donc trouble de la communication -Problèmes en ce qui concerne le point de vue et la capacité de jugement
Région frontale (mouvement volontaire)	-Perturbation dans les gestes, manipulations maladroites des objets de la vie courante. -Les paroles prononcées deviennent de plus en plus incohérentes et la compréhension est difficile -Inintelligibilité de ce que les individus atteints écrivent
Région pariétale (motricité)	-Difficulté d'orientation dans l'environnement familier
Région occipitale (vision)	-Difficulté dans l'identification visuelle des objets -Non reconnaissance des visages, de la famille -Agitation, délires, fugues, paranoïa

   c) Conclusion partielle

         Il n'y a pas de liens directs entre les effets des anxiolytiques benzodiazépines et la maladie d'Alzheimer sur le cerveau. Cependant, nous savons qu' un excès de neuromédiateurs GABA désensibilise leurs récepteurs. Ainsi nous pouvons dire que ces deux facteurs agissant sur le cerveau ont tout de même un point commun, ils l’abîment.